Die idiopathische Lungenfibrose führt zu einer chronischen Vernarbung und Schrumpfung der Lunge. Erkrankte PatientInnen versterben im Mittel innerhalb von 3-5 Jahren nach Diagnosestellung. Die bisher verfügbare medikamentöse Therapie hilft nur unzureichend. Ein Grund hierfür ist das bisher schlechte Verständnis der zu Grunde liegenden Mechanismen der tödlichen Erkrankung. 

Bei BREATH (Biomedical Research in Endstage and Obstructive Lung Disease) forschen Prof. Dr. Antje Prasse und Dr. Benedikt Jäger seit vielen Jahren auf dem Gebiet der Lungenfibrose. Mit Hilfe ihres Teams und den lokalen und internationalen Kooperationspartnern gelang es ihnen nun erstmals die zentrale Rolle der Basalzellen der Atemwege (Bronchien) bei der idiopathischen Lungenfibrose aufzuzeigen. Diese bronchialen Basalzellen sind bei PatientInnen mit IPF in ihrer Genexpression stark verändert und fördern fibrotische Prozesse aufgrund ihres atypischen Verhaltens und der veränderten Differenzierung. Im 3D-Organoid-Modell bilden IPF-Basalzellen im Vergleich zu Basalzellen von gesunden ProbandInnen mehr Organoide sowie De-novo-Bronchialstrukturen, die Lungenentwicklungsprozessen und Prozessen bei der Krebsentstehung ähneln. Zudem induzieren sie die Proliferation von Fibroblasten und die Ablagerung extrazellulärer Matrix in der Kokultur. Darüber hinaus entwickelte die Arbeitsgruppe ein völlig neuartiges Mausmodell für die IPF, welches auf humanen Basalzellen von IPF-PatientInnen basiert und damit die Erkrankung viel besser abbildet als bisherige Modelle. Das internationale Team konnte anhand der Genexpressionsdatensätze mittels bioinformatischer Analysen Prädiktionsmodelle erstellen, die das Therapieansprechen vorhersagen. Aufgrund dieser In-silico-Analysen wurde unter anderem der SRC-Signalweg als ein treibender Faktor identifiziert.

Die Forschenden konnten zeigen, dass der SRC-Inhibitor Saracatinib in ihren neu entwickelten In-vitro- und In-vivo-Modellen die entstehende Fibrose therapeutisch herunterreguliert. Diese Erkenntnisse etablieren Basalzellen als Schlüsselzellen in der Pathogenese der menschlichen idiopathischen Lungenfibrose und damit als neuartiges zelluläres Ziel für die Entwicklung neuer therapeutischer Maßnahmen. „Mit dieser Arbeit konnten wir der IPF-Forschung einen großen Schub in Richtung einer besseren Behandelbarkeit geben. Wir werden auf diesem Projekt aufbauen und hoffen, Betroffenen irgendwann eine ursächliche Therapie anbieten zu können“, so Prof. Prasse. 

Die Arbeit ist im renommierten Fachjournal „Nature Communications“ als OpenAccess publiziert wurden, um allen IPF-Forschenden weltweit die Möglichkeit zu bieten, auf den aktuellen Ergebnissen aufzubauen. Das Paper ist hier einsehbar.

Jaeger, B., Schupp, J.C., Plappert, L. et al. Airway basal cells show a dedifferentiated KRT17highPhenotype and promote fibrosis in idiopathic pulmonary fibrosis. Nat Commun 13, 5637 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-33193-0

Text: FraunhoferITEM/ Nastevska und BREATH/AB
Foto: MHH/Figiel