Mit der Entwicklung sogenannter CFTR-Modulatoren ist seit 2011 erstmals eine direkte medikamentöse Behandlung des Basisdefekts der CF möglich. Der CFTR-Potentiator Ivacaftor verbessert die Leitfähigkeit der defekten CFTR-Chloridkanäle und ermöglicht so zumindest teilweise eine Kompensation des Funktionsverlusts. Prof. Dr. Burkhard Tümmler, Leiter der Klinischen Forschergruppe „Molekulare Pathophysiologie der Mukoviszidose“ an der Medizinischen Hochschule Hannover und Wissenschaftler bei BREATH, dem hannoverschen Standorts des Deutschen Zentrums für Lungenforschung,  erklärt: „Ivacaftor kann ausschließlich zur Behandlung von CF-Patienten mit CFTR-Gating-Mutationen verwendet werden“.  Für Patienten mit der häufigsten Mutation Phe508del bringen diese Potentiatoren allerdings keine Verbesserung. In Deutschland tragen etwa 90 Prozent der Patienten mit Cystischer Fibrose (CF) diese Mutation Phe508del, bei der es durch eine inkorrekte Faltung des CFTR-Protein zu einem vorzeitigen Abbau des Proteins und zum kompletten Funktionsausfall kommt. Der CFTR-Korrektor Lumacaftor verhindert hingegen diesen vorzeitigen Protein-Abbau und erlaubt somit den Transport des defekten CFTR-Proteins an die Zelloberfläche. Durch die Kombination mit Ivacaftor können diese defekten CFTR-Chloridkanal dann geöffnet werden.

Das Kombinationspräparat aus Lumacaftor/Ivacaftor ist seit 2015 für die Behandlung von Patienten mit homozygoter Phe508del CFTR-Mutation zugelassen. In Deutschland betrifft dies etwa 4000 Patienten. „Die bisherigen Klinischen Phase III Studien zeigten eine langfristige Reduktion der pulmonalen Exazerbationsrate. Ein direkter Einfluss auf den Basisdefekt der CF wurde dabei allerdings nicht untersucht.“, sagt Prof. Tümmler.

In einer vom Deutschen Zentrum für Lungenforschung finanzierten prospektiven Beobachtungsstudie werden an den DZL Standorten Hannover (BREATH), Gießen (UGMLC) und Heidelberg (TLRC) unter Leitung von Herrn Prof. Tümmler aktuell erstmals gezielte Untersuchungen zum direkten Einfluss von Lumacaftor/Ivacaftor auf die CFTR-Funktion in vivo durchgeführt. Erste Ergebnisse wurden kürzlich im American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine veröffentlicht [1].Bei 53 Patienten mit der homozygoten Phe508del-Mutation, die mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden, konnte anhand von drei klinischen CFTR-Biomarker eine partielle Wiederherstellung der Funktion des CFTR-Proteins um durchschnittlich 15 Prozent gezeigt werden. Hierzu wurden jeweils Schweißchloridwert-, nasale Potenzialdifferenz- (NPD) und intestinale Kurzschlussstrommessungen (ICM) durchgeführt. Die erreichte CFTR-Proteinfunktion entspricht etwa dem Wert von Patienten mit CFTR-Restfunktionsmutation. Eine Korrelation zwischen der Verbesserung der klinischen CFTR-Biomarkern und den standardmäßig gemessenen klinischen Endpunkten Einsekundenkapazität (FEV1) und dem Body Mass Index (BMI) ergab sich dabei allerdings nicht.

Analog zu früheren Klinischen Studien wurde außerdem eine hohe Variabilität im gemessenen FEV1 und BMI beobachtet. Die in der DZL-Studie ermittelten klinischen Marker Schweißchloridwert, NPD und ICM zeigten hingegen eine weitaus geringere Heterogenität. Trotz der guten Widerherstellung der CFTR-Protein-Funktion stieg der FEV1-Wert lediglich um ca.2 Prozent. Prof. Tümmler schlussfolgert: „Ich gehe davon aus, dass die Diskrepanz  im akuten Ansprechen auf die Therapie durch einen off-target Effekt hervorgerufen wird.“ Bemerkenswert ist dabei außerdem, dass es trotz eines  wesentlich höheren Anstiegs der FEV1 bei der Ivacaftor Monotherapie  insgesamt in beiden Therapien zu einer langfristigen Halbierung der pulmonalen Exazerbationsrate kommt. Prof. Tümmler vermutet:„Die Differenz in den FEV1-Werten ist auf unterschiedliche Mechanismen der Therapien zurückzuführen, die allerdings beide in gleichem Maße zu einer langfristigen Reduktion der Exazerbationsrate führen.“ Im weiteren Verlauf der Klinischen Studie plant Prof. Tümmler diesen Zusammenhang weiter zu untersuchen.

[1] Effects of Lumacaftor/Ivacaftor Therapy on CFTR Function in Phe508del Homozygous Patients with Cystic Fibrosis. Graeber SY, Dopfer C, Naehrlich L, Gyulumyan L, Scheuermann H, Hirtz S, Wege S, Mairbäurl H, Dorda M, Hyde R, Bagheri-Hanson A, Rueckes-Nilges C, Fischer S, Mall MA, Tümmler B. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Jan 12. doi: 10.1164/rccm.201710-1983OC. [Epub ahead of print]

Text: BREATH / CD

Foto: Tom Figiel