Mukoviszidose ist eine Stoffwechselerkrankung, die durch autosomal-rezessiv vererbte Mutationen des CFTR-Gens entsteht. Der spezifische Mechanismus der Fehlfunktion des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)– einem Chloridkanal – ist dabei abhängig von der Mutationsklasse. Eine Fehlfunktion führt allerdings immer zu einer Verringerung des Wassergehalts und entsprechend zu einer Eindickung der Sekrete verschiedener Organe, vorrangig der Lunge und des Verdauungstrakts.
Seit dem Jahr 2011 ist neben einer rein symptomatischen Behandlung prinzipiell auch eine ursächliche Therapie durch direktes medikamentöses Einwirken auf das defekte CFTR-Protein möglich. Diese sog. CFTR-Modulatoren erhöhen entweder die Leitfähigkeit der defekten CFTR-Chloridkanäle (CFTR-Potentiatoren) oder erlauben den Transport an die Zelloberfläche (CFTR-Korrektoren). Eine Kombination aus dem CFTR-Korrektor Lumacaftor und dem CFTR-Potentiator Ivacaftor ermöglicht seit 2015 die Behandlung von Patienten mit einer homozygoten Phe508del-Mutation, der in Deutschland am häufigsten auftretenden CFTR-Mutation. Dr. Felix Ringhausen erklärt: „Dieses erste angewendete Kombinationspräparat brachten nicht bei allen Patienten die erhofften Erfolge. Es kam teilweise zu schweren Nebenwirkungen, insbesondere bei Patienten mit endgradig eingeschränkter Lungenfunktion, also den Patienten, die den dringendsten Bedarf haben.“
In der klinischen Phase-3- Studie EXPAND verglichen Dr. Ringshausen und seine internationalen Kollegen eine neue Kombination aus CFTR-Korrektor und Potentiator (Tezacafor/Ivacaftor) mit einer Ivacaftor-Monotherapie oder Placebo. Die in der Studie eingeschlossenen Patienten trugen neben der häufig auftretenden Phe508del außerdem eine CFTR-Mutation, die noch eine Restfunktion des CFTR-Proteins erlaubt. Für Patienten mit dieser milderen Form der CF wird bisher keine ursächliche Therapie angeboten.
Obwohl CFTR-Mutationen mit Restfunktion vergleichsweise selten sind und diese Patientenpopulation dementsprechend klein ist, konnte durch das verwendete „Incomplete Block“- und Crossover-Studiendesign mit Wechsel der Behandlungsgruppe nach vorheriger „Auswaschphase“ bei (der Patient ist seine eigene Kontrolle) 246 rekrutierten Patienten in zwei aufeinander folgenden Behandlungsperioden insgesamt 481 Behandlungen in der Studie analysiert werden. Wie in früheren Studien mit anderen CFTR-Modulatoren trat die Verbesserung der Lungenfunktion frühzeitig auf und hielt während der gesamten Versuchsdauer an. Bei Gabe der Kombinationstherapie verbesserte sich die Lungenfunktion gemessen anhand der Einsekundenkapazität (FEV1) um 6,8 Prozentpunkte bzw. um 4,7 Prozentpunkte bei der Ivacaftor-Monotherapie gegenüber dem Placebo. Dr. Ringshausen erklärt: “Patienten unter 18 Jahren profitieren am deutlichsten von der neuen Kombinationstherapie. Es ist also wichtig, so früh wie möglich in den Pathomechanismus der CF einzugreifen.“ Anders als bei der Kombinationstherapie aus Lumacaftor/Ivacaftor traten schwere Nebenwirkungen im Beobachtungszeitraum nicht auf, so dass der insgesamt positive Effekt und die sichere Anwendung der Tezacaftor-Ivacaftor-Behandlung gezeigt werden konnte.
Zulassungsanträge für die Kombinationstherapie von Tezacaftor-Ivacaftor wurden für den Sponsor der Studie, die Firma Vertex, bereits von der US Food and Drug Administration (FDA) genehmigt [2].
Quellen:
[1] Rowe SM et al., Tezacaftor–Ivacaftor in Residual-Function Heterozygotes with Cystic Fibrosis, N Engl J Med 2017; 377:2024-2035, November 23, 2017, DOI: 10.1056/NEJMoa1709847
[2] https://www.vrtx.com/story/fda-approves-symdeko
Text: BREATH / CD
Bild: Tom Figiel
Dr. Felix Ringshausen, DZL-PI am Standort BREATH