Für die Studie wurden Serumproben von 222 NSCLC-Betroffenen analysiert und mithilfe moderner LC-MS/MS-Technologien (Flüssigkeitschromatographie gekoppelt mit Tandem-Massenspektrometrie) neun verschiedene C-terminale AAT-Peptide quantifiziert. Die Forschenden konnten zeigen, dass vor allem die Peptide C36, C37 und C42 am häufigsten vorkommen und eng mit den Gesamtkonzentrationen von AAT im Blut korrelieren. Besonders interessant war das Peptid C42, das sich in den Analysen als unabhängiger Prognosefaktor für das Gesamtüberleben erwies – selbst dann, wenn Alter, Geschlecht, Tumorstadium oder weitere klinische Variablen berücksichtigt wurden. Darüber hinaus zeigte sich, dass die Konzentrationen dieser Peptide nach chirurgischer Tumorresektion deutlich anstiegen, was die Annahme unterstützt, dass sie durch tumorassoziierte Proteolyseprozesse entstehen. Diese Beobachtung wurde durch zusätzliche Untersuchungen zur Expression von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) im Tumorgewebe untermauert, die einen engen Zusammenhang zwischen erhöhter MMP-Aktivität und erhöhten AAT-Fragmentspiegeln nahelegen.

Über die biomarkerbezogenen Erkenntnisse hinaus eröffneten sich auch neue therapeutische Perspektiven. Prof. Janciauskiene konnte gemeinsam mit ihrer Doktorandin Sivaraman Kokilavani in experimentellen Modellen zeigen, dass AAT-Peptide den Zelltod von Lungenkrebszellen über einen neuartigen Mechanismus der Ferroptose auslösen – einer Form des programmierten, eisenabhängigen Zelltods, die durch die unkontrollierte Anhäufung von Lipidperoxiden verursacht wird. Besonders bedeutsam war, dass diese AAT-Fragmente die zytotoxischen Effekte gängiger Chemotherapeutika wie Cisplatin deutlich verstärkten und so das Absterben von Tumorzellen erhöhten. Dieser synergistische Effekt deutet darauf hin, dass AAT-Peptide Standardtherapien durch die Aktivierung ferroptotischer und oxidativer Stress-Mechanismen wirksam ergänzen und so insbesondere bei gegen Apoptose resistente Tumoren die Behandlungseffizienz verbessern könnten. Um diese Erkenntnisse in eine klinische Anwendung zu überführen, haben Prof. Janciauskiene und die MHH am 6. Juni 2025 eine Patentanmeldung beim Europäischen Patentamt eingereicht.

Die Ergebnisse eröffnen gleich mehrere translationale Perspektiven. AAT-Peptide könnten künftig helfen, Patient:innen vor einer Therapie besser zu stratifizieren und individuell angepasste Nachsorgekonzepte zu entwickeln. Darüber hinaus könnte die Analyse dieser Peptide auch in der Verlaufsbeobachtung eine wichtige Rolle spielen, etwa um Veränderungen nach Tumorresektionen frühzeitig zu erfassen oder Hinweise auf ein Rezidiv zu gewinnen. Ergänzend kommt ihr therapeutisches Potenzial als neue Wirkstoffe gegen Therapieresistenzen hinzu – nicht nur beim Lungenkrebs, sondern möglicherweise auch bei anderen soliden Tumoren. Damit leisten die Ergebnisse einen wertvollen Beitrag zur Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Werkzeuge, die auf molekularen Mechanismen der Tumorbiologie beruhen und direkt in die Patientenversorgung übertragen werden können.

Neben Prof. Janciauskiene waren auch Marc Schneider und Dr. Thomas Muley vom DZL-Standort TLRC Heidelberg sowie weitere Partner aus Jena und Warschau an der Studie beteiligt. Für Janciauskiene unterstreicht die Arbeit die Bedeutung proteomischer Ansätze in der translationalen Lungenforschung: „Unsere Daten zeigen, dass AAT-Fragmente klinisch hochrelevante Informationen liefern – bis hin zu einer unabhängigen Prognoseaussage. Damit wird ein neuer Weg eröffnet, wie proteomische Marker die Versorgung von Patientinnen und Patienten mit Lungenkrebs verbessern können.“

Die Publikation ist ein gelungenes Beispiel dafür, wie grundlagenwissenschaftliche Erkenntnisse zur Proteolyse in klinisch nutzbare Konzepte übersetzt werden können. Sie verdeutlicht zudem, welchen Stellenwert die enge Zusammenarbeit innerhalb des DZL für die Entwicklung innovativer, patientenorientierter Diagnostik und Therapie in der Onkologie thorakaler Tumoren hat.

Text: BREATH/AB

Foto: privat