Mukoviszidose ist eine genetisch bedingte Erkrankung, die auf einer Funktionsstörung des CFTR-Proteins beruht. Der Defekt führt zu zähflüssigem Schleim in den Atemwegen, beeinträchtigt die Aktivität der Flimmerhärchen und begünstigt wiederkehrende Infektionen sowie eine fortschreitende Verschlechterung der Lungenfunktion. Während es für Patientinnen und Patienten mit der häufigsten CFTR-Mutation inzwischen wirksame modulatorische Therapien gibt, fehlen für Betroffene mit seltenen und derzeit nicht behandelbaren Mutationen weiterhin individuelle Behandlungsoptionen. Zugleich stoßen klassische in-vitro-Modelle wie intestinale Organoide oder primäre Atemwegsepithelien an ihre Grenzen, wenn es darum geht, die komplexen Mechanismen der mukoziliären Dysfunktion realitätsnah abzubilden.

An diesem Punkt setzt das neue Modell an. Aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) von CF-Betroffenen generierten die Forschenden Atemwegsepithelzellen in Air-Liquid-Interface-Kulturen (iALI) und konnten wesentliche Merkmale der charakteristischen Funktionsstörungen der CF-Atemwege reproduzieren. Für die funktionelle Analyse nutzten sie einen automatisierbaren Ciliary-Beat-Frequency-Assay (CBF), der die Aktivität der Flimmerhärchen präzise quantifiziert. Diese Messgröße bildet direkte Veränderungen des mukoziliären Transports ab, der durch die erhöhte Schleimviskosität bei CF maßgeblich beeinträchtigt ist – ein zentrales klinisches Problem der Erkrankung. Die Validierung erfolgte mithilfe etablierter CFTR-Modulatoren, die den pathologischen Phänotyp der CF-iALI-Kulturen teilweise korrigierten und damit die aus der klinischen Anwendung bekannten Therapieeffekte widerspiegelten.

„Unser iPSC-basiertes Modell ermöglicht es uns erstmals, die komplexen Funktionsstörungen des mukoziliären Systems bei Mukoviszidose in einem reproduzierbaren und patientenspezifischen Ansatz abzubilden. Dadurch gewinnen wir nicht nur tiefere Einblicke in die molekularen Mechanismen der Erkrankung, sondern schaffen zugleich eine wichtige Grundlage für die Entwicklung individualisierter Therapieoptionen“, resümiert Dr. Sylvia Merkert, Letztautorin der Studie (gemeinsam mit Prof. Dr. Ulrich Martin und Prof. Dr. Markus Mall).

Die Studie adressiert zentrale Limitationen bisheriger CF-in-vitro-Modelle und zeigt erstmals, dass iPSC-basierte Air-Liquid-Interface-Kulturen ein robustes und reproduzierbares System darstellen, das sowohl für die Grundlagenforschung als auch für diagnostische Anwendungen geeignet ist. Damit eröffnet das Modell neue Möglichkeiten, die genetischen und molekularen Mechanismen der CF-Lungenerkrankung präziser zu untersuchen. Zugleich bietet es eine aussichtsreiche Plattform für die präklinische Wirkstoffentwicklung und die personalisierte Prüfung potenzieller Medikamentenkombinationen bei spezifischen CFTR-Mutationen.

Die Arbeit mit dem Titel “Human induced pluripotent stem cells for in vitro modeling of impaired mucociliary clearance in cystic fibrosis lung disease” ist im Fachjournal Stem Cell Research & Therapy erschienen.

Originalpublikation:

Klassen MC, Balázs A, Zöllner J, Cleve N, Czichon L, von Schledorn L, Hegermann J, Nawroth JC, Roth D, Mielenz M, Hedtfeld S, Stanke F, Rubil T, Ius F, Jonigk D, Hanrahan JW, Ruhparwar A, Olmer R, Mall MA, Merkert S, Martin U. Human induced pluripotent stem cells for in vitro modeling of impaired mucociliary clearance in cystic fibrosis lung disease. Stem Cell Res Ther. 2025 Oct 21;16(1):573. doi: 10.1186/s13287-025-04737-0. PMID: 41116195; PMCID: PMC12538740

Text: BREATH/ SM,AB