Sarkoidose ist eine systemische Granulomatose unbekannter Ursache, die besonders die Lunge befällt und bei einem Teil der Betroffenen in eine progrediente Fibrose übergeht. Die granulomatöse Läsion selbst ist eine charakteristische histologische Läsion, in dem Immunzellen, B- und T-Lymphozyten sowie fibroblastische Zellen dicht beieinanderliegen. Welche zellulären Programme und Interaktionen jedoch dieser Dysregulation zugrunde liegen, war bislang unklar.

Methodischer Zugang: räumliche Auflösung granulomatöser Zellnischen

In der vorliegenden Arbeit nutzten die Wissenschaftler:innen Spatial Transcriptomics – eine Technik, die Genexpressionsdaten mit räumlicher Information kombiniert, um Zellnischen in situ zu charakterisieren. Über 30 000 Expressionspunkte aus granulomatösen Lungenproben wurden analysiert, was die detaillierte Kartierung von Genexpressionsmustern in und um die Granulome erlaubte.

Die zentrale Entdeckung: Die Makrophagen-Niche im Inneren der Granulome weist ein hybrides Aktivierungsmuster auf, das sowohl pro-inflammatorische als auch pro-fibrotische Programme gleichzeitig aktiviert. Diese duale Genexpressionssignatur umfasst Gene, die mit lysosomaler Aktivierung, Phagozytose und mit der Förderung von Bindegewebsbildung verknüpft sind – ein Befund, der die klassische Dichotomie zwischen Entzündung und Fibrose in der immunologischen Forschung hinterfragt.

Rund um diese zentralen Makrophagen lokalisierten sich T- und B-Zellen, während fibrotische Nischenzonen durch erhöhte Expression von Kollagen- und Matrix-Remodelling-Genen gekennzeichnet waren. Ligand-Rezeptor-Analysen deuten auf intensive interzelluläre Kommunikation zwischen den Nischen hin, was auf spezifische mechanistische Verknüpfungen zwischen Entzündung und fibrotischer Umgestaltung schließen lässt.

Bedeutung für die translationale Lungenforschung

Für die translationale Lungenforschung sind diese Ergebnisse von besonderer Bedeutung, da die Studie erstmals auf räumlich aufgelöster Ebene zeigt, wie Entzündung und fibrotische Gewebeumbauprozesse innerhalb eines einzelnen granulomatösen Lungenareals funktionell miteinander verknüpft sind. Mithilfe von Spatial Transcriptomics konnte nachgewiesen werden, dass Makrophagen im Zentrum chronischer Sarkoidose-Granulome gleichzeitig pro-inflammatorische und pro-fibrotische Programme aktivieren und damit eine hybride Zellidentität einnehmen, die bislang in dieser Form nicht beschrieben war. Diese Zellen sind eingebettet in ein komplexes Netzwerk aus adaptiven Immunzellen und fibrotisch geprägten Stromazellen, deren enge räumliche Interaktion offenbar entscheidend zur Krankheitschronifizierung beiträgt.

„Unsere Daten zeigen, dass granulomatöse Entzündung und Fibrose nicht als getrennte Prozesse verstanden werden dürfen. Wenn wir künftig gezielte Therapien entwickeln wollen, müssen wir diese lokal organisierten Zellnetzwerke als funktionelle Einheit adressieren – nicht einzelne Zellarten isoliert“, sind sich die beiden Erstautoren und BREATH-Nachwuchsforschenden Leonard Christian und Hande Yilmaz einig. Die Arbeit liefert damit eine mechanistische Grundlage für neue translationale Ansätze, die direkt an den krankheitsprägenden Mikrostrukturen der Lunge ansetzen.

Originalpublikation:

Leonard Christian*, Hande Yilmaz*, Jannik Ruwisch, Leon Giercke, Benjamin Seeliger, Jan C Kamp, Sirvan Bayraktar, Raphael Ewen, Theresa Graalmann, Jan Fuge, Mark Greer, Fabio Ius, Tobias Welte, Shu-Yi Liao, Ivana V Yang, Jens M Hohlfeld, Marius M Hoeper, Jens Gottlieb, Naftali Kaminski, Antje Prasse, Danny Jonigk, Yang Li, Christine Falk, Lavinia Neubert*, Jonas C Schupp*, Spatial Transcriptomics Uncovers Hybrid, Pro-Inflammatory and Pro-Fibrotic Cellular Niches in Pulmonary Granuloma of Patients with Chronic Sarcoidosis, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2026;, aamaf089

* zu gleichen Teilen beigetragen,

Text: BREATH/AB

Foto: BREATH/AB