Forschenden der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) ist gemeinsam mit internationalen Partnern erstmals eine gezielte Genkorrektur bei Patientinnen und Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATM) gelungen. An der Entwicklung und klinischen Umsetzung des neuen Therapieansatzes waren auch Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL) am Standort BREATH beteiligt. Die ersten Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Journal of Hepatology veröffentlicht.
Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATM) ist eine angeborene Stoffwechselerkrankung, bei der aufgrund eines Gendefekts zu wenig funktionsfähiges Alpha-1-Antitrypsin (AAT) gebildet wird. Dieses Eiweiß wird hauptsächlich in der Leber produziert und schützt insbesondere die Lunge vor dem Abbau durch körpereigene Enzyme. Fehlt dieses Schutzeiweiß, können schwere Erkrankungen wie ein Lungenemphysem, eine Leberfibrose oder Leberzirrhose entstehen. Bislang stehen vor allem Therapien zur Verfügung, die die Folgen des Mangels behandeln, nicht jedoch seine genetische Ursache beheben.
Ein Forschungsteam der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie, Infektiologie und Endokrinologie sowie der Klinik für Pneumologie und Infektiologie der MHH hat nun gemeinsam mit dem Renji Krankenhaus in Shanghai einen neuen gentherapeutischen Ansatz erstmals klinisch eingesetzt. Sieben Betroffene wurden im Rahmen einer klinischen Studie mit einem sogenannten Base-Editing-Verfahren behandelt, das direkt an der krankheitsverursachenden Genmutation ansetzt.
An der Publikation sind mit PD Dr. Nora Drick, Dr. Julia Held, Prof. Dr. Sabina Janciauskiene und Prof. Dr. Marius Hoeper vier Forschende des DZL-Standorts BREATH beteiligt. Ihre Expertise verbindet die molekulare und zellbiologische Erforschung des Alpha-1-Antitrypsin-Mangels mit der klinischen Betreuung von Patientinnen und Patienten mit diesem Gendefekt an der MHH.
Gezielte Korrektur des Gendefekts
Die neue Behandlung basiert auf einer Weiterentwicklung der CRISPR/Cas9-Technologie, dem sogenannten Base-Editing. Anders als bei herkömmlichen gentherapeutischen Ansätzen wird dabei keine zusätzliche funktionsfähige Kopie des betroffenen Gens in die Zellen eingebracht. Stattdessen korrigiert das Verfahren gezielt einen einzelnen fehlerhaften DNA-Baustein im Erbgut der Leberzellen, die für die Produktion von Alpha-1-Antitrypsin verantwortlich sind.
„Seit vielen Jahren erforschen wir die molekularen Mechanismen des Alpha-1-Antitrypsin-Mangels und die Auswirkungen des veränderten Proteins auf die Zellen. Dass es nun möglich ist, direkt an der genetischen Ursache der Erkrankung anzusetzen und den fehlerhaften DNA-Baustein gezielt zu korrigieren, ist ein wichtiger Schritt von der Grundlagenforschung hin zu einer ursächlichen Behandlung“, erklärt Prof. Dr. Sabina Janciauskiene, die als Wissenschaftlerin am DZL-Standort BREATH schon viele Jahre am Alpha-1-Antitrypsin-Mangel forscht.
Durch die gezielte Veränderung der fehlerhaften Base wird ein körpereigener Reparaturmechanismus aktiviert, der die genetische Veränderung korrigiert, ohne einen vollständigen Doppelstrangbruch der DNA zu erzeugen.
Nach langjährigen präklinischen Untersuchungen konnte der Ansatz in Zusammenarbeit mit dem Renji Krankenhaus in Shanghai erstmals bei Betroffenen mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel eingesetzt werden. Die ersten Ergebnisse zeigen, dass die behandelten Personen wieder funktionsfähiges Alpha-1-Antitrypsin bilden können.
Neue Perspektiven für Patientinnen und Patienten mit AATM
Für Menschen mit schwerem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel könnte die Genkorrektur langfristig eine grundlegende Veränderung der Behandlungsmöglichkeiten bedeuten. Bisher erhalten viele Betroffene mit schwerer Lungenerkrankung eine sogenannte Augmentationstherapie, bei der das fehlende Schutzeiweiß regelmäßig über Infusionen zugeführt wird. Diese Behandlung muss in der Regel lebenslang fortgesetzt werden.
Wie belastend die Erkrankung sein kann, zeigt das Beispiel der 55-jährigen Patientin Katrin H. aus Hannover. Aufgrund ihrer fortschreitenden Atemnot musste sie ihre Tätigkeit als Anästhesistin aufgeben. Erst 2011 wurde bei ihr ein schwerer Alpha-1-Antitrypsin-Mangel diagnostiziert. „Die Symptome sind meist unspezifisch, weshalb die Erkrankung oftmals erst spät diagnostiziert wird“, erklärt PD Dr. Nora Drick, Pneumologin an der MHH und Wissenschaftlerin am DZL-Standort BREATH. „Oft wird die Erkrankung anfangs mit Asthma bronchiale verwechselt.“
Im März 2026 reiste Katrin H. zur Behandlung nach Shanghai. Nach einer einmaligen Infusion des neuen Gentherapeutikums zeigten Blutuntersuchungen, dass ihr Körper wieder funktionsfähiges Alpha-1-Antitrypsin produzierte. Nebenwirkungen wurden bei ihr bislang nicht beobachtet. Die zuvor notwendige wöchentliche Augmentationstherapie konnte seitdem ausgesetzt werden. „Das ist für mich wie ein Sechser im Lotto“, berichtet die Patientin.
Bereits entstandene Schäden an Lunge und Leber können durch die Genkorrektur allerdings nicht rückgängig gemacht werden. Ob die Behandlung das weitere Fortschreiten der Erkrankung langfristig verhindern kann, muss sich in der weiteren klinischen Beobachtung zeigen.
Fortsetzung der klinischen Studie an der MHH geplant
Mitte 2027 soll die klinische Studie an der MHH fortgesetzt werden. Damit könnten künftig auch weitere Patientinnen und Patienten in Hannover Zugang zu der bislang nicht zugelassenen Therapie im Rahmen einer klinischen Studie erhalten. Langfristig könnte das Base-Editing-Verfahren zudem für andere angeborene Erkrankungen infrage kommen, bei denen einzelne fehlerhafte DNA-Bausteine korrigiert werden müssen.
Freuen sich über die erfolgreiche Behandlung von Alpha-1-Antitrypsin dank Genkorrektur (von links): Prof. Dr. Michael Ott, Dr. Dr. Simon Krooss, Patientin Katrin H., PD Dr. Nora Drick und Dr. Qinggong Yuan. Copyright: Karin Kaiser/MHH
Patientin Katrin H. während ihrer Behandlung im Krankenhaus in Shanghai. Copyright: Michael Ott/MHH
