Ein Forschungsteam des DZL-Standorts BREATH hat einen bislang unbekannten Zusammenhang zwischen Veränderungen im Gen DGUOK und der seltenen Lungenerkrankung Pleuroparenchymale Fibroelastose (PPFE) identifiziert. Die Ergebnisse liefern nicht nur eine mögliche Erklärung für bisher ungeklärte Krankheitsfälle, sondern geben auch neue Einblicke in die Rolle mitochondrialer Störungen bei der Entstehung von Lungenfibrosen.

Wenn die Ursache der Lungenfibrose in den Mitochondrien liegt

Die Pleuroparenchymale Fibroelastose, kurz PPFE, ist eine seltene Form der Lungenfibrose, bei der insbesondere die oberen und äußeren Bereiche der Lunge zunehmend vernarben. Die Erkrankung kann zu fortschreitender Atemnot, Gewichtsverlust und wiederholten Pneumothoraces führen. Häufig bleibt ihre Ursache unbekannt. Die PPFE geht mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität einher, spezifische Behandlungsoptionen existieren nicht.

In einer aktuellen Studie untersuchte das Forschungsteam um PD Dr. Sandra v. Hardenberg (Institut für Humangenetik der MHH), Dr. Pia Maier (Klinik für pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie), Prof. Dr. Jonas Schupp (Klinik für Pneumologie und Infektiologie, MHH) und PD Dr. Nicolaus Schwerk (Klinik für pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie) neun Patient:innen mit PPFE im Alter zwischen fünf und 36 Jahren. Bei allen Betroffenen fanden die Wissenschaftler:innen biallelische krankheitsverursachende Varianten im DGUOK-Gen. Das Gen spielt eine wichtige Rolle für die Erhaltung der mitochondrialen DNA und damit für die Funktion der Mitochondrien.

Defekte im DGUOK-Gen waren bislang vor allem als Ursache schwerer Mitochondriopathien mit Manifestation im Säuglingsalter bekannt, die insbesondere Leber und Nervensystem betreffen. Dass sich der Defekt auch primär als schwere fibrotische Lungenerkrankung bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen manifestieren kann, erweitert das bisher bekannte Krankheitsspektrum.

„Für einige Patientinnen und Patienten, bei denen die Ursache ihrer seltenen Lungenfibrose bislang unklar war, können wir nun erstmals eine konkrete genetische Erklärung liefern. Das ist nicht nur für die Diagnose wichtig, sondern ermöglicht auch eine gezieltere Beratung der Betroffenen und ihrer Familien“, sagt BREATH PI PD Dr. Sandra v. Hardenberg.

Gemeinsame Mechanismen verschiedener Lungenfibrosen

Um zu verstehen, wie die genetischen Veränderungen mit der Schädigung der Lunge zusammenhängen könnten, analysierte das Forschungsteam unter anderem Lungengewebe mithilfe von Single-Nucleus-RNA-Sequenzierung. Dabei identifizierten die Forschenden sogenannte Aberrant Basaloid Cells und deren Vorläuferzellen an der fibroalveolären Umbauzone.

Diese auffälligen Zellzustände sind bereits aus der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) und anderen fibrotischen Lungenerkrankungen Erwachsener bekannt. In dieser Studie konnten sie erstmals auch in fibrotischem Lungengewebe von Kindern nachgewiesen werden. Zusätzlich zeigten elektronenmikroskopische Untersuchungen strukturelle Veränderungen der Mitochondrien.

„Durch die Analyse des Lungengewebes konnten wir genetische Veränderungen mit differentiellen Genexpressionsprofilen und deren räumlicher Verteilung im Gewebe in Beziehung setzen. Dabei fanden wir vermehrte DNA-Doppelstrangbrüche in den Alveolarzellen vom Typ 2, die auf zelluläre Schädigungsprozesse hindeuten, welche zur Entstehung der Aberrant Basaloid Cells beitragen“, erklärt Dr. Pia Maier, die im Rahmen des TITUS-Programms als Clinician Scientist forscht.

Damit verbindet die Studie eine klar definierte genetische Ursache mit zellulären Veränderungen, die auch bei anderen Formen der Lungenfibrose beobachtet werden. Prof. Dr. Jonas Schupp, einer der federführenden Autoren der Studie und Leiter der ILD-Schwerpunktsprechstunde an der MHH, hebt insbesondere die gemeinsamen zellulären Mechanismen verschiedener Lungenfibrosen hervor. „Das deutet darauf hin, dass sehr unterschiedliche Auslöser letztlich gemeinsame krankhafte Reparaturprogramme in der Lunge aktivieren können. Solche Gemeinsamkeiten könnten uns langfristig helfen, neue therapeutische Angriffspunkte für verschiedene fibrotische Lungenerkrankungen zu identifizieren,“ so der Pneumologe.

Neue Möglichkeiten für Diagnose und Forschung

Die Erkenntnisse haben zunächst einen unmittelbaren diagnostischen Nutzen. Da die Lungenbeteiligung bei einer DGUOK-assoziierten Erkrankung bislang leicht übersehen oder anders eingeordnet werden kann, empfehlen die Autor:innen bei PPFE ungeklärter Ursache eine genetische Untersuchung. „Besonders bei jungen Patient:innen könnte dadurch die zugrunde liegende Erkrankung früher erkannt und gezielter eingeordnet werden“, sagt PD Dr. Nicolaus Schwerk, Kinderpneumologe an der MHH und Letztautor der Studie.

Gleichzeitig reicht die Bedeutung der Ergebnisse über diese seltene Patient:innengruppe hinaus. Die Studie liefert Hinweise darauf, dass eine gestörte Funktion der Mitochondrien eine ursächliche Rolle bei der Entwicklung von Lungenfibrose spielen kann. Die genetisch klar definierte Erkrankung könnte damit künftig auch als Modell dienen, um grundlegende Mechanismen der Fibrose besser zu verstehen und neue therapeutische Ansätze zu untersuchen. Für die bislang beschriebenen Patient:innen gibt es noch keine kausale Therapie. Die Identifikation des zugrundeliegenden genetischen Defekts schafft jedoch eine wichtige Voraussetzung dafür, künftig gezieltere Behandlungsstrategien entwickeln zu können.

Originalpublikation: von Hardenberg S, Maier P, Christian L, et al. Pleuroparenchymal fibroelastosis in a monogenic mitochondrial DNA depletion syndrome. Eur Respir J 2026; in press (https://doi.org/10.1183/13993003.00791-2026).