Neue Erkenntnisse zum restriktiven Allograft-Syndrom (RAS): Forschende des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL) haben die zellulären Veränderungen bei RAS erstmals umfassend auf Einzelzellkern-Ebene untersucht. Dabei identifizierten sie drei charakteristische Zellpopulationen, die gemeinsam eine sogenannte „fibrotische Nische“ bilden. Die im European Respiratory Journal veröffentlichte Studie liefert wichtige Einblicke in die Entstehung der Lungenfibrose nach Transplantation und zeigt mögliche Ansatzpunkte für zukünftige Therapien auf.

Das restriktive Allograft-Syndrom (restrictive allograft syndrome, RAS) ist eine schwere Form der chronischen Lungentransplantat-Dysfunktion (CLAD). Kennzeichnend ist eine fortschreitende Vernarbung des transplantierten Lungengewebes, die histologisch insbesondere mit einer alveolären Fibroelastose (AFE) einhergeht. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind bislang nur unzureichend verstanden und spezifische wirksame Therapien stehen nicht zur Verfügung.

Ein Forschungsteam um Erstautorin Lena M. Leiber, Doktorandin in der Arbeitsgruppe von BREATH-PI Prof. Dr. Jonas C. Schupp an der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH), hat nun neue Erkenntnisse über die zellulären Veränderungen beim RAS gewonnen. Die Studie entstand in enger Zusammenarbeit mit den BREATH-Wissenschaftlern Prof. Dr. Danny Jonigk von der Uniklinik RWTH Aachen und Prof. Dr. Jens Gottlieb von der MHH. Zahlreiche weitere Forschende des DZL-Standorts BREATH waren beteiligt.

Drei Zellpopulationen bilden eine fibrotische Nische

Die Forschenden untersuchten Lungengewebe von 15 Patient*innen nach Lungen-Retransplantation aufgrund eines RAS sowie neun gesunde Kontrolllungen. Mithilfe der Einzelkern-RNA-Sequenzierung (snRNA-seq) analysierten sie mehr als 105.000 Zellkerne. Ergänzende histologische Untersuchungen und Mikro-Computertomografie (Mikro-CT) ermöglichten die räumliche Einordnung der Ergebnisse.

Dabei identifizierte das Team drei bei RAS bislang nicht beschriebene Zellpopulationen: aberrant basaloide Zellen, CTHRC1-positive fibrotische Fibroblasten und ektopische COL15A1-positive peribronchiale vaskuläre Endothelzellen (pVECs).

Aberrant basaloide Zellen fanden sich bei nahezu allen RAS-Patient*innen, nicht jedoch in den Kontrolllungen. Sie konzentrierten sich auf den Übergangsbereich zwischen gesundem und fibrotisch verändertem Lungengewebe, die sogenannte fibrotic edge. Gemeinsam mit den beiden anderen Zellpopulationen bildeten sie dort eine charakteristische fibrotische Nische (fibrotic niche). Zudem zeigten die aberrant basaloiden Zellen Merkmale einer epithelial-mesenchymalen Transition und eine erhöhte Expression von Integrin αvβ6.

Gemeinsamkeiten mit anderen fibrosierenden Lungenerkrankungen

Eine vergleichbare fibrotische Nische wurde von den Forschenden bereits bei anderen progressiv fibrosierenden Lungenerkrankungen beschrieben, darunter die idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) und die pleuroparenchymale Fibroelastose (PPFE).

„Besonders spannend ist für uns, dass wir beim restriktiven Allograft-Syndrom Zellpopulationen und räumliche Strukturen gefunden haben, die wir bereits von anderen fibrosierenden Lungenerkrankungen kennen. Das deutet darauf hin, dass trotz unterschiedlicher Krankheitsursachen ähnliche zelluläre Mechanismen zur fortschreitenden Vernarbung des Lungengewebes beitragen könnten“, erklärt Erstautorin Lena Leiber.

Auch die pulmonale Gefäßarchitektur war deutlich verändert: COL15A1-positive Endothelzellen breiteten sich in die von alveolärer Fibroelastose betroffenen Gewebeareale aus, während die PRX-positive alveoläre Mikrovaskulatur teilweise verloren ging. Mikro-CT-Untersuchungen bestätigten einen ausgeprägten Gefäßumbau (vascular remodeling).

Neue Ansatzpunkte für zukünftige Therapien

Die identifizierten Zellpopulationen und Signalwege eröffnen neue Perspektiven für die Erforschung gezielter Therapien. Ob und welche molekularen Veränderungen sich therapeutisch nutzen lassen, müssen weitere Studien zeigen. Die Gemeinsamkeiten mit anderen fibrosierenden Lungenerkrankungen legen jedoch nahe, dass Erkenntnisse und mögliche Therapieansätze aus der IPF-Forschung auch für das RAS relevant sein könnten.

Die Studie liefert damit wichtige neue Einblicke in die Mechanismen der chronischen Lungentransplantatschädigung und eröffnet Perspektiven für krankheitsübergreifende Therapieansätze bei progressiven fibrotischen Lungenerkrankungen.

Originalpublikation: L. M. Leiber et al. Aberrant and ectopic cell populations in restrictive allograft syndrome after lung transplantation. European Respiratory Journal. 2026;68:2500537. DOI: 10.1183/13993003.00537-2025.